《使命召唤15：黑色行动4》血量系统有了重大改动，这些改动在《使命召唤》的历史上是前所未有的。
首先第一个重大改动是：玩家现在血量值是150，而非之前的100点。这将允许T组更好地调整本作不同的武器，来迎合不同玩家的作战风格。当然血量的增加，意味着击杀所需要的时间也比之前的COD变长了，不过也不会太长。这也意味着爆头将是这次血量改动后玩家击杀的关键。
第二个改动是：不再是自动回血。之前的每一代COD多人模式中玩家受伤后都会自动回血，而在《使命召唤15：黑色行动4》中之前的自动回血机制彻底不存在了。玩家必须手动回血。如果你受伤了，那么你可以按L1(PS4手柄)来使用医疗包回满150点血。一旦使用了回血，就会有CD间隔。这完全改变了玩家玩COD的方式，因为你不能再无脑冲锋，必须作出更聪明的游玩风格。T组的这一目标是带来更多的战术性，玩家做出的每一个选择都非常重要。
值得一提的是，如果在回血期间受伤了，回血就会停止。菜单中心底部将有提示下次回血是在什么时候。
《使命召唤15》多人模式玩家数量也发生了改变，本作的总玩家数量是10人(5v5)，之前的COD游戏标准是12人(6v6)。T组表示，这次改动是为了更好地符合本作的核心机制。相应地，本作的地图也变得更小，迎合这种玩法的转变。
